Welche mangelkrankheit tritt auf wenn vitamin a fehlt

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Einleitung: Vitamin-B12-Mangel ist weit verbreitet. Zu den Risikogruppen geh�ren �ltere Personen, Vegetarier, Schwangere sowie Patienten mit Nieren- oder intestinalen Erkrankungen. Die neurologischen Symptome des VitaminB12-Mangels sind unspezifisch und k�nnen irreversibel sein. Eine fr�hzeitige Diagnostik ist daher wichtig, wobei sensitive und m�glichst spezifische Marker des VitaminB12-Mangels zu verwenden sind.
Methoden: �bersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche.
Ergebnisse und Diskussion: Gesamt-Vitamin-B12 im Serum ist ein sp�ter, relativ unsensitiver und unspezifischer Biomarker des B12-Mangels. Holotranscobalamin (Holo-TC), auch als aktives B12 bezeichnet, ist der fr�heste Laborparameter des B12-Mangels. Methylmalons�ure (MMA) ist ein funktioneller B12-Marker, der bei leerem B12-Speicher ansteigt. Erniedrigtes Holo-TC zeigt allein bereits die Entleerung der B12-Speicher, das hei�t eine negative B12-Bilanz, an. Im Zusammenhang mit erh�htem MMA und Homocystein ist es Indikator f�r einen metabolisch manifesten B12-Mangel. Dabei k�nnen klinische Symptome noch fehlen. Die diagnostische Verwendung von Holo-TC erlaubt therapeutische Schritte, bevor irreversible neurologische Sch�den auftreten. Da die ersten klinischen Anzeichen eines B12-Mangels unspezifisch sind, sollten sich Risikogruppen regelm��ig alle zwei bis drei Jahre untersuchen lassen. Aufgrund ausstehender randomisierter kontrollierter Studien haben die diagnostischen wie therapeutischen Vorschl�ge Empfehlungscharakter.
Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680�5
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
Schl�sselw�rter: Vitamin B12, neurologische Diagnostik, Diagnosestellung, Therapiekonzept, Homocystein

Die Erforschung des Vitamin B12 (Cobalamin) begann bereits 1926, als George Minot und William Murphy entdeckten, dass die pernizi�se An�mie mit gro�en Lebermengen in der Nahrung therapierbar ist. Vitamin B12 wird ausschlie�lich in Mikroorganismen synthetisiert und ist f�r die Menschen ein essenzieller Bestandteil bei der Methylgruppen�bertragung und der Zellteilung. Das Vitamin ist wesentlich an der Proliferation, Reifung und Regeneration von Nervenzellen beteiligt. Zusammen mit Fols�ure sorgt es als enzymatisch essenzieller Kofaktor des Homocystein-Stoffwechsels f�r einen niedrigen Homocystein-Spiegel.

Methoden
Diese �bersichtsarbeit basiert auf einer Aufarbeitung selektiv recherchierter Literatur. Hierzu wurde die Datenbank Pubmed nach den folgenden Schl�sselw�rtern durchsucht: �diagnosing vitamin B12 deficiency�, �symptoms of vitamin B12 deficiency�, �metabolic markers of vitamin B12 deficiency�. Die Autoren benutzten f�r ihre wissenschaftliche und klinische Arbeit anerkannte Referenzen.

Ergebnisse und Diskussion
Transport und metabolische Funktion des Vitamins B12
Vitamin B12 ist einerseits Kofaktor der L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, wo es als Desoxyadenosylcobalamin an der Isomerisation von L-Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA beteiligt ist. Andererseits ist es als Methylcobalamin Kofaktor der Methionin-Synthase (e3). Dieses Enzym �bertr�gt bei der Synthese von Methionin eine Methylgruppe des 5-Methyltetrahydrofolats auf Homocystein. Bei intrazellul�rem Cobalaminmangel kommt es daher zum Anstieg von Methylmalons�ure (MMA) und von Homocystein im Blutplasma.
Vitamin B12 aus der Nahrung wird im Magen durch Pepsin und Salzs�ure aufgeschlossen, lagert sich an R-Binder-Proteine (Haptocorrine) an und wird im intestinalen Lumen in einem pH-abh�ngigen Prozess auf den Intrinsic Factor (IF) �bertragen. Im unteren Ileumabschnitt bindet der IF-B12-Komplex an IF-Rezeptoren auf der Membranoberfl�che der Enterozyten und wird dann durch die Ileummembran transferiert. Vitamin B12 wird in den Enterozyten freigesetzt und auf Transcobalamin II (TC) �bertragen (Grafik 1). Der B12-TC-Komplex, als Holotranscobalamin (Holo-TC) bezeichnet, gelangt in die Blutbahn und zirkuliert dort bis zu seiner zellul�ren Aufnahme. Maximal 30 % des zirkulierenden B12 sind an TC gebunden, das das metabolisch aktive B12 darstellt. Das Haptocorrin-gebundene Vitamin B12 dient in erster Linie dem R�cktransport von �bersch�ssigem Vitamin B12 zur Leber.

Moderne Biomarker f�r metabolischen Vitamin-B12-Mangel
Gesamt-Vitamin-B12 wird derzeit in der Diagnostik als Parameter der ersten Wahl kosteng�nstig eingesetzt, hat aber eine limitierte Spezifit�t und Sensitivit�t, vor allem bei Personen mit Vitamin-B12-Konzentrationen < 400 pmol/L (e4, 4). Bei einer Gesamt-Vitamin-B12-Konzentration im unteren Referenzbereich zwischen 156 bis 400 pmol/L kann ein Vitamin-B12-Mangel nicht ausgeschlossen werden. Auch bei Personsn mit B12-Konzentrationen im Referenzbereich (> 156 pmol/L) k�nnen klinische Zeichen eines Vitamin-B12-Mangels auftreten (5). Personen mit normalen Vitamin-B12-Spiegeln k�nnen bereits erh�hte MMA-Konzentrationen (> 300 nmol/L) und erniedrigte Holo-TC-Spiegel (< 35 pmol/L) infolge eines intrazellul�ren, metabolisch manifesten (funktionellen) Vitamin-B12-Mangels aufweisen (4). Umgekehrt sind auch normale MMA-Spiegel bei erniedrigten Vitamin-B12-Konzentrationen als falschpositiver Befund m�glich.

Ein erniedrigter Holo-TC-Spiegel im Serum gilt als fr�hester Marker eines B12-Mangels und ist ein Hinweis darauf, dass der K�rper �ber nicht ausreichend verwertbares Vitamin B12 verf�gt und die B12-Speicher sich aufgrund der negativen Vitamin-B12-Bilanz bereits leeren (4). In diesem Stadium werden klinische oder h�matologische Symptome noch nicht beobachtet.

Ein erniedrigtes Holo-TC zusammen mit erh�htem MMA und Homocystein sind indikativ f�r einen metabolisch manifesten B12-Mangel. Bei diesem k�nnen bereits klinische Anzeichen vorliegen oder auch noch fehlen � der Patient kann dementsprechend noch ohne klinische Auff�lligkeiten sein (6). Der metabolisch manifeste B12-Mangel kann sich aber beispielsweise bereits negativ auf den Knochenstoffwechsel auswirken und zur Stimulation von Osteoklasten f�hren (7). Die Pr�valenz eines klinisch bedeutsamen B12-Mangels ist nicht genau bekannt, weil die Symptomatik eines B12-Mangels ein weites Spektrum umfasst und mit den neuen Markern deutlich h�ufiger ein Vitaminmangel erkannt wird.

Die MMA-Bestimmung ist teuer und erfordert spezielle Ger�te wie Massenspektrometer. Der Holo-TC-Immunoassay steht derzeit als automatisierter Test zur Verf�gung. Die Kosten sind etwa doppelt so hoch wie f�r Gesamt-Vitamin-B12. Angesichts des Kosten-Nutzen-Effekts durch die fr�he Erkennung eines B12-Mangels mithilfe von Holo-TC wird sich dieser Test als Laborparameter erster Wahl f�r den Vitamin-B12-Status etablieren.

Zum Thema Screening auf B12-Mangel besteht noch keine Einigkeit. Ein Screening ist dann sinnvoll, wenn man erste Anzeichen eines B12-Mangels deutlich vor der Entstehung neurologischer oder h�matologischer Anomalien feststellen kann. Deshalb kommen hierf�r nur die modernen Biomarker wie Holo-TC und MMA infrage. Obwohl Holo-TC ein sehr fr�her und MMA ein funktioneller Biomarker f�r einen B12-Mangel ist, gibt es keinen universellen Marker f�r den Vitamin-B12-Status, weil Limitationen bez�glich ihrer diagnostischen Aussagekraft bestehen (Grafik 2).

Entwicklung und Klinik des Vitamin-B12-Mangels
Eine unzureichende B12-Aufnahme oder gest�rte Resorption f�hren zu einem Vitamin-B12-Mangel. Den RDI-Empfehlungen (�recommended dietary intake� des National Research Council of the United States National Academy of Sciences) entsprechend, sollten Erwachsene t�glich 2,4 �g Vitamin B12 zu sich nehmen, Schwangere bis zu 6 �g (8). Die Ermittlung der erforderlichen B12-Aufnahme basiert auf der Berechnung der B12-Menge, die notwendig ist, um einen normalen h�matologischen Status (normales Hb und mittleres zellul�res Volumen der Erythrozyten [MCV]) zu erhalten und die Remission bei pernizi�ser An�mie zu bewahren. Zur Zeit der Festlegung der RDI-Empfehlungen waren keine Studien vorhanden, die die direkte Beziehung zwischen B12-Aufnahme und MMA-Konzentration untersuchten. Neue Daten zeigen, dass die Plasmakonzentration von MMA und Homocystein bei Vitamin-B12-Aufnahme sinkt, wohingegen der Holo-TC-Spiegel steigt (9). Eine t�gliche Aufnahme von mindestens 6 �g Vitamin B12 f�hrt zu einer optimalen Plasmakonzentration der untersuchten Biomarker (9). Die neueren Studien lassen erkennen, dass die derzeit empfohlene t�gliche B12-Aufnahme neu bestimmt werden sollte und besonders f�r �ltere Menschen zu niedrig erscheint.

Vitamin B12 ist wichtig f�r die Synthese von DNA, die Bildung und Erhaltung der Myelinscheiden, die Synthese von Neurotransmittern und die Erythropoese. Der klinische Vitamin-B12-Mangel hat zwei wesentliche Manifestationen: die h�matologischen und die neuropsychiatrischen Erkrankungen. Symptome treten sehr h�ufig schon vor dem Unterschreiten des unteren B12-Referenzlimits auf (6). Die makrozyt�re An�mie gilt als sp�ter Indikator eines B12-Mangels.

Die durch B12-Mangel bedingte Makrozytose kann durch einen gleichzeitigen Eisenmangel maskiert und damit die Diagnose erschwert werden (e5). Dabei dominiert die Mikrozytose des Eisenmangels �ber die Makrozytose des B12-Mangels, wenn der Eisenmangel schwerer als der B12-Mangel ist (e6). Der B12-Mangel kann �ber einen sekund�ren Effekt auf die Enterozyten einen zus�tzlichen Eisenverlust bewirken (e6).

Im K�rper bestehen gro�e Vitamin-B12-Speicher, weshalb eine Unterversorgung klinisch erst nach Jahren evident wird. Generell entwickelt sich der B12-Mangel �ber verschiedene Stadien:
- Speicherentleerung
- metabolisch-funktionelle St�rung
- klinische Manifestation.

Die Hyperhomocystein�mie bei B12-Mangel ist neben ihrer Bedeutung als atherogener Risikofaktor auch ein Zeichen f�r die Hypomethylierung, zum Beispiel von DNA, RNA, Myelin, Phospholipiden oder Neurotransmittern. Die Hypomethylierung wird durch die verminderte Bereitstellung von S-Adenosyl-Methionin (SAM) bedingt, das als universeller Methylgruppendonator dient. B12-Mangel bedingt eine Inhibition der Methionin-Synthase. Dies resultiert in einer verminderten Methionin-Synthese, wodurch die SAM-Konzentration erniedrigt wird. Die funikul�re Spinalerkrankung (Myelose) ist eine h�ufige neurologische Folgeerkrankung des B12-Mangels. Die bei B12-Mangel beobachteten psychiatrischen wie neurologischen Erkrankungen und kognitiven St�rungen, Depressionen oder Demenz k�nnen Monate bis Jahre h�matologischen Anomalien vorausgehen beziehungsweise solche treten gar nicht auf.

Morphologische Ver�nderungen an Blut- und Knochenmarkzellen z�hlen zu den Hauptsymptomen bei B12-Mangel. Aufgrund ihrer hohen Zellumsatzrate reagiert die H�matopoese schnell und sensibel auf den blockierten Nukleins�urestoffwechsel. Die megaloblast�re An�mie bei B12-Mangel entwickelt sich aufgrund einer gest�rten DNA-Synthese und einer dadurch bedingten Kernreifungsst�rung, wohingegen sich das Zytoplasma normal entwickelt. In der Peripherie beobachtet man morphologisch mehr oder weniger stark ver�nderte rote Zellen (MCV > 110 fl) und hypersegmentierte Neutrophile.

Risikogruppen
Die Pr�valenz eines subklinischen funktionellen B12-Mangels ist bei Verwendung sensitiver und relativ spezifischer Marker, wie MMA, Holo-TC und Homocystein, h�her als bislang angenommen (10, 11). Risikogruppen f�r einen Vitamin-B12-Mangel sind (Tabelle):
- Patienten mit ungekl�rter An�mie
- Patienten mit ungekl�rten neuropsychiatrischen Symptomen
- Patienten mit gastrointestinalen Manifestationen einschlie�lich Stomatitis, Anorexie und Diarrh�
- �ltere Personen (11)
- Vegetarier (4)
- Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, wie Magenresektion, Morbus Crohn oder Helicobacter-pylori-Infektion (12).

Bislang ist nicht systematisch untersucht worden, wie hoch bei den Risikopopulationen die Rate derer ist, die klinische Symptome aufgrund von B12-Mangel entwickeln werden.

In der Bev�lkerung liegt die Pr�valenz von B12-Mangel bei j�ngeren Personen bei 5 bis 7 % (e7, 13). Ein funktioneller B12-Mangel, das hei�t erh�htes MMA und erniedrigtes Holo-TC, ist im Alter weit verbreitet und wurde bei 10 bis 30 % der �lteren gesunden Personen �ber 65 Jahre diagnostiziert (10, 11, 14). Von Senioren wurde eine hohe Pr�valenz an leicht abnormalem Vitamin-B12-Status berichtet, trotz Aufnahme der empfohlenen Tagesdosis (> 2,4 �g/Tag). Diesen Mangel ordnet man nicht di�tischen Ursachen zu, sondern zum Beispiel einer Malabsorption (15). Bei �lteren Patienten mit Vitamin-B12-Mangel aus Strasbourg wiesen 53 % eine Malabsorption auf, 33 % hatten eine pernizi�se An�mie, in nur 2 % lag eine di�tische Ursache vor und in 11% war die �tiologie des B12-Mangels ungekl�rt (16). Allerdings ist aufgrund der niedrigen RDI-Empfehlungen f�r Vitamin B12 bei �lteren Menschen die di�tetische Insuffizienz unterbestimmt.

Die Verwendung synthetischer B12-Pr�parate sch�tzt �ltere Personen vor Mangelerscheinungen (e8, 17). Dabei gibt die mit der Nahrung aufgenommene Menge allerdings keinen Hinweis auf den Vitamin-B12-Status, weil die Malabsorption ein h�ufiger und wichtiger interagierender Faktor ist. Au�erdem treten gerade bei �lteren Menschen h�ufig eine atrophische Gastritis, pernizi�se An�mie oder Achlorhydrie auf. Erkrankungen, die den gastrointestinalen pH-Wert beeinflussen, f�hren ebenfalls zu B12-Mangel durch Malabsorption. Die Inzidenz von Helicobacter pylori ist bei �lteren Personen hoch und kann zu gastritischer Atrophie f�hren und damit �ber eine gest�rte S�ureproduktion zur B12-Malabsorption (1). So wurde bei Patienten mit B12-Mangel in 56 % Helicobacter pylori festgestellt (18). Bei 40 % der Patienten stieg nach Behandlung des Helicobacter pylori der B12-Spiegel im Serum. K�rzlich wurde berichtet, dass eine l�ngere Therapie des Helicobacter pylori (1 Jahr) einen signifikanten Anstieg des B12- (von 146 auf 271 pmol/L) und eine Abnahme des Homocystein-Spiegels (von 41 auf 13 �mol/L) bewirkte (19). B12-Malabsorption durch Helicobacter-pylori-Infektion kann somit zu Vitamin-B12-Mangel und Hyperhomocystein�mie f�hren (e9).

Vegetarier haben ein hohes Risiko, einen B12-Mangel zu entwickeln, weil tierische Lebensmittel als haupts�chliche B12-Quellen gelten. Ein funktioneller B12-Mangel (erniedrigtes Holo-TC, erh�htes MMA und Homocystein) ist bei Vegetariern h�ufig und abh�ngig von der Dauer und Form der vegetarischen Di�t. In einer Untersuchung an Lacto- und Lacto-ovo-Vegetariern wiesen 63 % der Probanden erh�htes MMA (> 271 nmol/L), 73 % einen erniedrigten Holo-TC-Spiegel (< 35 pmol/L) und 33 % Hyperhomocystein�mie (> 12 �mol/L) auf. Bei Veganern fand man bei 86 % erh�htes MMA, bei 90 % erniedrigtes Holo-TC und eine Hyperhomocystein�mie bei 55 % (4).

Personen mit einem erh�hten Bedarf an Vitaminen sind eine weitere Risikogruppe f�r einen B12-Mangel, zum Beispiel schwangere und stillende Frauen, Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Personen mit HIV-Infektion. Bei Einnahme von Protonenpumpen-Hemmern kann sich ebenfalls ein B12-Mangel entwickeln.

Dar�ber hinaus ist ein B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen verbreitet (20). Trotz normalem Vitamin-B12- beziehungsweise Holo-TC-Plasmaspiegel findet man bei diesen Patienten h�ufig erh�hte MMA- und Homocystein-Serumkonzentrationen (20). Diese lassen sich durch Vitamin-B12-Substitution korrigieren, was auf einen Mangel vor der Behandlung hindeutet (20). Die Ursache liegt wahrscheinlich in einer gest�rten zellul�ren Aufnahme des Holo-TC, die zu einem intrazellul�ren Mangel an Vitamin-B12 mit Metabolitanstieg f�hrt. Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit Nierenerkrankungen h�here Konzentrationen an Holo-TC haben k�nnen, was eigentlich einem B12-Mangel widerspricht (20, 21). Das kann mit der Rolle der Niere bei der Transcobalaminfiltration und einer dadurch bedingten sekund�ren Akkumulation von Holo-TC erkl�rt werden. Die Holo-TC-Konzentration im Plasma dieser Patienten gibt daher den funktionellen Vitamin-B12-Status nicht korrekt wider. Ein sicherer Weg, den Vitamin-B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu best�tigen, ist die Reduktion des MMA-Spiegels durch Vitamin-B12-Injektionen um mehr als 200 nmol/L. Da Patienten mit Nierenerkrankungen auch eine nicht auf B12-Mangel beruhende MMA-Erh�hung aufweisen k�nnen, ist die Abgrenzung des B12-Mangels nur durch eine therapeutische MMA-Absenkung m�glich (20).

Therapie
Die Behandlung eines B12-Mangels ist abh�ngig von den zugrunde liegenden Ursachen. Eine blockierte oder reduzierte orale Bioverf�gbarkeit wie bei einer pernizi�sen An�mie erfordert Vitamin-B12-Injektionen. Liegen dagegen keine offensichtlichen Gr�nde f�r eine Injektion vor, ist zun�chst die orale Substitution eine sinnvolle Strategie.

Eine Vitamin-B12-Supplementation kann pr�ventiv oder therapeutisch sein und h�ngt davon ab, ob es sich um eine Risikogruppe oder bereits um Betroffene handelt. Bei l�nger bestehendem B12-Mangel reichen di�tetische Modifikationen nicht aus; hier ist eine langfristige B12-Supplementation zur Normalisierung der Stoffwechsellage erforderlich (e10). Bei Vegetariern und �lteren Personen mit oraler Vitamin-B12-Supplementation (10 bis 500 �g) wurde gezeigt, dass diese, verglichen mit Personen ohne Supplementation, niedrigere MMA- und h�here Holo-TC- beziehungsweise B12-Spiegel aufweisen. Dies deutet auf die metabolische Wirksamkeit einer oralen Supplementation hin (4, 22). T�gliche Einnahmen von 1 bis 2 mg Cyanocobalamin haben bei �lteren Menschen in randomisierten Studien nach mehreren Monaten meist zur Normalisierung der metabolischen Zeichen des B12-Mangels, aber auch zu Verbesserungen neurologischer Symptome, zum Beispiel bei der Ged�chtnisleistung, Gangart, bei Vibrationswahrnehmung und Par�sthesien, gef�hrt (6, 17). Vidal-Alaball et al. (23) zeigen in randomisierten Studien, dass im Vergleich zur intramuskul�ren Anwendung hohe orale Dosen von Vitamin B12 (1 mg und 2 mg; zu Beginn der Therapie t�glich, dann w�chentlich und sp�ter monatlich) vergleichbar effektiv bez�glich der Besserung h�matologischer wie neurologischer Symptome sind.

Die Therapieempfehlungen hinsichtlich Dosierung und Anwendung der B12-Substitution sind nicht einheitlich (24). In den USA werden gew�hnlich in der ersten Behandlungswoche t�glich 1 mg Vitamin B12 injiziert. Im Folgemonat wird w�chentlich injiziert und danach in monatlichen Abst�nden (25). In D�nemark wird basierend auf Behandlungsstudien im ersten Monat w�chentlich und anschlie�end jeden dritten Monat jeweils 1 mg Cyanocobalamin oder Hydroxycobalamin jeden zweiten Monat injiziert (e11).

Durch eine gezielte Diagnostik und Therapiekontrolle kann man Patienten auf die optimale B12-Dosis einstellen. Die Messung der Homocystein- und MMA-Spiegel ist f�r das Monitoring der Vitamintherapie hilfreich (17). Der Homocystein-Spiegel gibt Hinweise darauf, ob der Vitamin-B-abh�ngige intrazellul�re Methionin-Zyklus funktioniert, wohingegen MMA spezifisch die Effektivit�t der B12-abh�ngigen Reaktionen dokumentiert. Obwohl eine �berdosierung keine negativen Folgen hat, sollte dennoch auf �berm�ssige Vitamin-B12-Gaben verzichtet werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erkl�ren, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 19. 5. 2008

Anschrift f�r die Verfasser
Prof. Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Wolfgang Herrmann
Universit�tsklinikum des Saarlandes
Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin/Zentrallabor
Geb�ude 57
66421 Homburg/Saar
E-Mail:

Summary
Causes and Early Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency
Introduction: Vitamin B12 deficiency is widespread. Among the population groups at risk are older people, vegetarians, pregnant women, and patients with renal or intestinal diseases. The neurological symptoms of vitamin B12 deficiency are unspecific and can be irreversible. Early detection is therefore important, using the most sensitive and specific markers available. Methods: Selective literature review. Results and discussion: Total serum vitamin B12 is a late, relatively insensitive and unspecific biomarker of deficiency. Holotranscobalamin (holo-TC), also known as active B12, is the earliest laboratory parameter for B12 deficiency, while methyl malonic acid (MMA) is a functional B12 marker that will increase when the B12 stores are depleted. Isolated lowering of holo-TC shows B12 depletion (negative B12 balance), while lowered holo-TC plus elevated MMA and homocysteine indicates a metabolically manifest B12 deficiency, although there still may be no clinical symptoms. The diagnostic use of holo-TC allows treatment to be instituted before irreversible neurological damage occurs. As the first clinical manifestations of vitamin B12 deficiency are unspecific, those at risk should have their B12 status checked regularly, every two to three years. Because no randomized controlled trials have yet been completed, the diagnostic and therapeutic measures proposed here are merely recommendations.
Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680�5
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
Key words: vitamin B12, neurological diagnosis, diagnosis, treatment concept, homocysteine

Mit �e� gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4008
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Bastrup-Madsen P, Helleberg-Rasmussen I, Norregaard S, Halver B, Hansen T: Long term therapy of pernicious anaemia with the depot cobalamin preparation betolvex. Scand J Haematol 1983; 31: 57�62. MEDLINE

Universit�tsklinikum des Saarlandes, Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin/Zentrallabor, Homburg/Saar: Prof. Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Herrmann, Dr. rer. med. Obeid

Grafik 1

Grafik 2

Klinische Kernaussagen

Tabelle

• Mohankar, Atul; Swain, Jyoti Prakash ; Verma, Shrikant

  Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare, 2018

  10.18410/jebmh/2018/328

• Alexy, Ute; Fischer, Morwenna; Weder, Stine; Längler, Alfred; Michalsen, Andreas; Sputtek, Andreas; Keller, Markus

  Nutrients, 2021

  10.3390/nu13051707

• Sharma, Ranjana; Wanjari, Mayur B; Raut, Arati; Gujar, Samruddhi; Gledina, Ashna; Kantode, Vaishnavi V; Munjewar, Pratiksha K

  Cureus, 2022

  10.7759/cureus.28194

• Patil, Manali; Agrawal, S. N.; Saoji, V. V.

  PARIPEX INDIAN JOURNAL OF RESEARCH, 2021

  10.36106/paripex/1503416

• Toninello, Paolo; Montanari, Alvise; Bassetto, Franco; Vindigni, Vincenzo; Paoli, Antonio

  Nutrients, 2021

  10.3390/nu13051565

• Ramesh, Vairapraveena; Ashokan, Sangeetha; Sengottaiyan, Anu; James, Vijay Anto

  Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare, 2020

  10.18410/jebmh/2020/550

• Fallah, Fahimeh; Chitsaz, Ahmad; Adineh, Leili; Mir Mohammad Sadeghi, Amir

  Medical Journal of Tabriz University of Medical Sciences and Health Services, 2020

  10.34172/mj.2020.048

• ASLANER, Hümeyra; İNANÇ, Neriman; GÖKÇEK, Mebrure Beyza; AYKEMAT, Yusuf; ASLANER, Hacı Ahmet; BENLİ, Ali Ramazan

  Journal of Contemporary Medicine, 2022

  10.16899/jcm.1035078

• Cui, Tao; Terlecki, Ryan

  American Journal of Men's Health, 2018

  10.1177/1557988316642723

• Cao, Jie; Su, Zhu-yi; Xu, Sha-bei; Liu, Chen-chen

  European Neurology, 2018

  10.1159/000488913

• Hartmann, Hans; Das, Anibh Martin; Lücke, Thomas

  Deutsches Ärzteblatt international, 2009

  10.3238/arztebl.2009.0291

• Soni, Seema; Haribhakta, Sandhya; Ambike, Deepali; Rathod, Vineet

  INDIAN JOURNAL OF APPLIED RESEARCH, 2021

  10.36106/ijar/9304112

• Herrmann, Wolfgang; Rima, Obeid

  Deutsches Ärzteblatt international, 2009

  10.3238/arztebl.2009.0292

• Sobowale, Odunayo Ifeoluwa; Khan, Moududur Rahman; Roy, Anjan Kumar; Raqib, Rubhana; Ahmed, Faruk

  Nutrients, 2022

  10.3390/nu14101993

• Koch, Christian A.

  Deutsches Ärzteblatt international, 2009

  10.3238/arztebl.2009.0290a

• Lahner, Edith; Annibale, Bruno

  World Journal of Gastroenterology, 2009

  10.3748/wjg.15.5121

• Cherdak, M.A.; Mkhitaryan, E.A.; Zakharov, V.V.; Voznesenskiy, N.A.

  Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2022

  10.17116/jnevro202212201143

• Theiss, Elena Leoni; Griebsch, Lea Victoria; Lauer, Anna Andrea; Janitschke, Daniel; Erhardt, Vincent Konrad Johannes; Haas, Elodie Christiane; Kuppler, Konstantin Nicolas; Radermacher, Juliane; Walzer, Oliver; Portius, Dorothea; Grimm, Heike Sabine; Hartmann, Tobias; Grimm, Marcus Otto Walter

  Cells, 2022

  10.3390/cells11162574

• Pereshein, A. V.; Kuznetsova, S. V.; Potemina, T. E.

  Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ" (REHABILITATION, DOCTOR AND HEALTH), 2021

  10.20340/vmi-rvz.2021.6.PHYS.1

• Totoskovic, Dragana; Dopsaj, Violeta; Martinovic, Jelena

  Journal of Applied Biomedicine, 2017

  10.1016/j.jab.2017.02.002

• Huang, Xiaomin; Fan, Yun; Han, Xiumei; Huang, Zhenyao; Yu, Mingming; Zhang, Yan; Xu, Qiaoqiao; Li, Xiuzhu; Wang, Xinru; Lu, Chuncheng; Xia, Yankai

  International Journal of Environmental Research and Public Health, 2018

  10.3390/ijerph25061215

• Lauer, Anna Andrea; Grimm, Heike Sabine; Apel, Birgit; Golobrodska, Nataliya; Kruse, Lara; Ratanski, Elina; Schulten, Noemi; Schwarze, Laura; Slawik, Thomas; Sperlich, Saskia; Vohla, Antonia; Grimm, Marcus Otto Walter

  Biomolecules, 2022

  10.3390/biom12010129

• Wohlenberg, Holmer

  Deutsches Ärzteblatt international, 2009

  10.3238/arztebl.2009.0290b

• Hara, Daisuke; Akamatsu, Masashi; Mizukami, Heisuke; Kato, Bunta; Suzuki, Takaaki; Oshima, Jun; Hasegawa, Yasuhiro

  Case Reports in Neurology, 2020

  10.1159/000505321

• Jungert, Alexandra; Lötscher, Katharina Quack; Rohrmann, Sabine

  Deutsches Ärzteblatt international, 2020

  10.3238/arztebl.2020.0014

• Bhaskar, Akash Kumar; Naushin, Salwa; Ray, Arjun; Singh, Praveen; Raj, Anurag; Pradhan, Shalini; Adlakha, Khushboo; Siddiqua, Towfida Jahan; Malakar, Dipankar; Dash, Debasis; Sengupta, Shantanu

  Biomolecules, 2022

  10.3390/biom12050709

Ursachen und fr�hzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel

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